氯吡格雷（ADP受体拮抗药）

有关信息

中文名称：氯吡格雷

化学名称：(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5-基)乙酸甲酯

英文名：Clopidogrel

CAS号：113665-84-2

分子式：C16H16ClNO2S

分子量：321.82

精确质量：321.05900

PSA：57.78000

LogP：3.61180

结构式：

物化性质

密度：1.32g/cm

沸点：423.7ºC at 760mmHg

闪点：210ºC

安全信息

WGK Germany：3

危险类别码：R22

安全说明：S26; S36

危险品标志：Xn

生产方法

外消旋的2-(2-氯苯基)甘氨酸(I)在氯化氢作用下，用甲醇酯化得到外消旋的2-(2-氯苯基)甘氨酸甲酯(Ⅱ)，再用(+)-酒石酸拆分，得到(+)-(Ⅱ)。然后和2-(2-溴乙基)噻吩在乙酸甲酯中，磷酸氢二钾存在下烷化，或者和2-[2-(苯基磺酰氧基)乙基]噻吩在乙酸甲酯中，碳酸氢钠存在下烷化，得到化合物(Ⅲ)。最后用甲酸和甲醛环化，得到氯吡格雷。

药理学

是血小板聚集抑制剂，选择性地抑制ADP与血小板受体的结合及抑制ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，而抑制血小板聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集。对血小板ADP受体的作用是不可逆的。口服吸收迅速，血浆中蛋白结合率为98%，在肝脏代谢，主要代谢产物无抗血小板聚集作用。

药典

【鉴别】（1）取本品30mg，加水1mL溶解，取溶液1~2滴，置盛有硫酸甲醛溶液（取甲醛溶液1滴加到硫酸1mL中，摇匀）1mL的试管中，表面即显紫红色。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1220图）一致。（3）在有关物质项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与系统适用性溶液主峰的保留时间一致。（4）本品的水溶液（1g→1mL）与硫酸盐的鉴别（1）反应（附录Ⅲ）。以上（1）、（2）两项可选做一项。

【检查】酸度

取本品0.2g，缓缓加水30mL并不断振药使溶解，依法测定（附录Ⅵ H），pH值应为1.5~2.5。

溶液的澄清度与颜色

取本品0.5g，加甲醇10mL溶解后，溶液应澄清无色；如显色，与黄色3号标准比色液（附录ⅨA第一法）比较，不得更深。有关物质 取本品约65mg，置10mL量瓶中，加流动相A-乙腈（40:60）溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液；精密量取1mL，用流动相A-乙腈（40:60）稀释至100mL，再精密量取1mL，置10mL量瓶中，用流动相A-乙腈（40:60）稀释至刻度，作为对照溶液。另取硫酸氢氯吡格雷对照品、氯吡格雷杂质Ⅰ对照品与氯吡格雷杂质Ⅱ对照品适量，精密称定，加流动相A-乙腈（40:60）溶解并稀释制成每1mL中含硫酸氢氯吡格雷6.5mg、氯吡格雷杂质Ⅰ0.013mg与氯吡格雷杂质Ⅱ0.0195mg的混合溶液，摇匀，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-戊烷磺酸钠溶液（0.96g/L，用磷酸调节pH值至2.5）（5:95）为流动相A，以甲醇-乙腈（5:95）为流动相B；流速为每分钟1.0mL；柱温30℃；检测波长为220nm。按下表进行梯度洗脱。取系统适用性溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为氯吡格雷杂质Ⅰ、氯吡格雷与氯吡格雷杂质Ⅱ；氯吡格雷峰与氯吡格雷杂质Ⅱ的分离度应符合要求。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15%；再精密量取供试品溶液、对照溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，氯吡格雷杂质Ⅰ的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.2%），氯吡格雷杂质Ⅱ的峰面积不得大于对照主峰面积的3倍（0.3%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（0.5%）。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.05%）的峰可忽略不计。

对映异构体

取本品约100mg，精密称定，置50mL量瓶中，加少量无水乙醇使溶解，再用无水乙醇-庚烷（1:1）稀释至50mL，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，

氯吡格雷

残留溶剂

乙醇、丙酮、二氯甲烷与乙酸乙酯

取本品约2.5g，精密称定，置25mL量瓶中，加N,N-二甲基乙酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10mL，置顶空瓶中，密封，作为供试品溶液；另取乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯各适量，精密称定，加N,N-二甲基乙酰胺溶解并稀释制成每1mL中分别含乙醇0.5mg、丙酮0.2mg、二氯甲烷0.06mg、乙酸乙酯0.5mg的混合对照品溶液，精密量取10mL，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（附录Ⅷ P第二法）测定。以6%氰丙基-苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度60℃，维持6分钟，再以每分钟70℃的速率升温至200℃，维持3分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为60℃，平衡时间为30分钟；分流比为10:1.取对照品溶液顶空进样，记录色谱图，各峰间的分离度均应符合要求。取对照品溶液与供试品溶液分别顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，均应符合规定。

甲酸

取本品0.1g，精密称定，置50mL量瓶中，慢慢滴加稀释液 [以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至2.0）-甲醇（93:7）]少量使润湿，静置约10分钟后振药使溶解，再用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取甲酸适量，精密称定，用稀释液稀释制成每1mL中约含0.01mg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至2.8）为流动相A，以甲醇为流动相B；流速为每分钟1.0mL；检测波长为215nm。按表进行梯度洗脱。精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，含甲酸不得过0.5%。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（附录Ⅷ L）。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之二十。

【含量测定】取本品约0.16g，精密称定，加入混合溶液[丙酮-甲醇-水（10:10:30）]50mL使溶解后，照电位滴定法（附录Ⅶ A），用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定至终点（滴定过程中有沉淀生成），并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于20.99mg的C16H16ClNO2S·H2SO4。

【类别】血小板抑制剂。

【贮藏】遮光，密封保存。

用途

• 可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。
• 亦可用于有过近期发生的卒中、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生（心肌梗死、中风和血管性死亡）。

制剂和规格

• 氯吡格雷通常制成片剂，具体如何选择请咨询医生。
• 氯吡格雷片剂：75毫克；25毫克。

禁止条件

• 对本品或本品任一成分过敏禁用。
• 严重肝脏损伤禁用。
• 活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血禁用。

谨慎或避免

• 妊娠期妇女应权衡利弊，在利大于弊的情况下使用。
• 哺乳期妇女如确需用药，应暂停哺乳喂养。
• 儿童的有效性及有效性尚未确定。
• 有易出血伤口（特别是在胃肠道和眼内）的患者慎用。
• 肾功能不全患者慎用。
• 氯吡格雷与一些药物可以相互作用、相互影响。如果你正在使用其他药物，使用氯吡格雷前请务必告知医生，并咨询医生是否能用药，如何用药。
• 药物是有不良反应的。但也不要因害怕不良反应而拒绝用药。你可以仔细阅读药物说明书或者咨询医生，了解氯吡格雷的药物不良反应，做好一定的心理准备。

用药

• 氯吡格雷为处方药，必须由医生根据病情开处方拿药，包括用法、用量、用药时间等。不得擅自在家按照药物说明书自行用药。
• 非ST段抬高性也肌梗死：首先给予负荷剂量300毫克，继后75毫克，1次/日。与阿司匹林75～300毫克同服。
• ST段抬高性肌梗死：75毫克，1次/日。与阿司匹林75～300毫克同服。
• 近期发生的卒中、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者：推荐剂量为每天75毫克。就餐结束前与食物同服可减少对胃的刺激。

用药期间注意

• 患有急性心肌梗死的患者，在急性心肌梗死最初几天不推荐使用本品治疗。
• 由于缺少相关数据，不推荐使用本品治疗不稳定型心绞痛、PTCA（有支架）、CABG和急性缺血性卒中（短于7天）。
• 与其他抗血小板药同时使用，本品对那些由于创伤、手术或其他病理原因而可能引起出血增多的患者，应慎用。择期手术患者，且不必抗血小板治疗者，术前一周停止使用本品。

不良反应

• 药物是有不良反应的。如果不良反应较大，应立即停药，就医。医生会根据不良反应的轻重以决定是否继续用药，还是换用其他药物。
• 氯吡格雷会有如下不良反应。
• 皮疹、腹泻、腹痛、消化不良。
• 颅内出血、胃肠道出血。
• 紫癜、淤血、血肿、鼻衄、血尿、眼出血（主要是结膜出血）。
• 中性粒细胞减少，再生障碍性贫血和严重血小板减少。
• 其他不良反应请仔细阅读药品说明书。

保存方法

• 氯吡格雷应该放在干燥处遮光密闭保存，贮于25℃，短程携带允许15～30℃。
• 不要将该药物分享给与你有相同症状的人使用。
• 药物要放于儿童接触不到的位置。

药物作用

• 有些药物可能与氯吡格雷相互作用，包括处方药、非处方药、疫苗、维生素、草药等。这些药物与氯吡格雷一起使用前请咨询医生。
• 本品经CYP2C19催化形成活性代谢产物，禁与CYP2C19抑制剂合用。
• 避免合用奥美拉唑和埃索美拉唑，因可使本品的活性降低。奥美拉唑和埃索美拉唑可抑制CYP2C19，而本品在体内转换成有抗血小板活性的代谢产物正是依赖于该酶的作用。泮托拉唑和兰索拉唑对本品活性影响小，可替代使用。
• SSRIs（5-羟色胺再摄取抑制剂）和SNRIs（去甲肾上腺素再摄取抑制剂）增加本品的出血性风险。
• 华法林增加本品的出血性风险。

妊娠期

• 根据美国食品药品管理局（FDA）颁布的标准，氯吡格雷属于妊娠期安全等级B。
• 妊娠期妇女应权衡利弊，在利大于弊的情况下使用；哺乳期妇女如确需要用药，应暂停哺乳喂养。

合理使用

• 药物必须合理使用，避免滥用。处方药应该由医生开置，非处方药应该仔细阅读药物说明书。
• 氯吡格雷是处方药，必须由医生根据你的病情开处方使用。自行用药可能会增加你不合理使用药物风险：浪费药物资源，贻误病情，产生耐药，严重药物不良反应。
• 氯吡格雷需要遵照医生处方足量、足疗程应用。病情完全控制前你的症状可能会有所减轻，但不要轻易减量、停药，以免形成耐药、病情反复或者再次加重。

适应症

• 用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如近期发作的脑卒中、心肌梗死和确诊的外周动脉疾病。

用法和用量

• 由于剂型及规格不同，用法用量请仔细阅读药品说明书或遵医嘱。