氟尿嘧啶（抗代谢药的一种）

物化性质

本品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末。在水中略溶，在乙醇中微溶，在氯仿中几乎不溶，在稀盐酸或氢氧化钠溶液中溶解。熔点282～286℃（分解）。190～200℃（13.3Pa）升华。最大吸收波长（0.1mol/L盐酸中）265～266（ε7070）。有腐蚀性。中等毒，LD50（小鼠，腹腔）230mg/kg。^[1]

生理生化

本品为最常用的尿嘧啶抗代谢药，在体内先经过一系列反应变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，然后发挥效应（影响DNA合成）；尚能在体内转化为氟尿嘧啶核苷掺入RNA，从而干扰蛋白质合成。主要作用在S期，但对其他各期细胞也有一定作用。易透过血脑屏障，易进入脑组织及肿瘤转移灶。约10%～30%原型由尿中排出，约60%～80%在肝内灭活变为CO2和尿素，分别由呼吸道和尿排出。本品抗瘤谱广。

药物分析

方法名称：氟尿嘧啶的测定—分光光度法

应用范围：本方法采用分光光度法测定氟尿嘧啶的含量。

本方法适用于氟尿嘧啶。

方法原理：取本品适量，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1mL中约含10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法，在265nm波长处，测定吸光度，按C4H3FN2O2的吸收系数为552计算，即得。

试剂：0.1mol/L盐酸溶液

仪器设备：可见分光光度计

试样制备：供试品溶液的制备：精密称取本品适量，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1mL中约含10μg的溶液，作为供试品溶液。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

操作步骤：供试品的测定

精密量取上述供试品溶液，照紫外-可见分光光度法，在265nm波长处，依法测定吸光度，按C4H3FN2O2的吸收系数（E1m）为552计算，即得。

药理作用

由于5-FU是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。本品需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性。5-FU通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。此酶的作用可能把甲酰四氢叶酸的一碳单位转移给脱氧尿嘧啶核苷-磷酸合成胸腺嘧啶核苷一酸。5-FU对RNA的合成也有一定抑制作用。5-FU可以静脉及腔内注射。5-氟尿嘧啶对膀胱癌病人以恒定速率连续滴的本剂后发现，用药浓度最低在10时，而在22时～3时之间用药浓度最高。在不用恒速滴的时，将流速峰值定在凌晨4时，则允许极大地提高剂量而毒性极低，疗效因之增强。本品必须在体内经核糖基化和磷酰化等生物转化作用后，才具有细胞毒性。5-FU可经不同途径生成F-dUMP和FUMP。前者可与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧核苷酸缺乏，DNA合成障碍。此外，5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式惨入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性。5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有作用。

作用与用途

本品为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的抑制作用。

临床用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等。

副作用

1胃肠道反应有食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻。严重者有血性腹泻或便血，应立即停药，给以对症治疗，否则可致生命危险。

2骨髓抑制可致白细胞及血小板减少。

3注射部位可引起静脉炎或动脉内膜炎。

4有脱发、皮肤或指甲色素沉着等。

5偶见对肾及心肌功能的影响。

6本品能生成神经毒性代谢物——氟代柠檬酸而致脑瘫，故不作鞘内注射。

7神经系统，少数可有小脑变性、共济失调。^[2]

动力学

本品口服吸收不完全且难以预测，故注射给药，静注后迅速分布到全身各组织：脑脊液和肿瘤组织中。如上所述，5-FU在体内才转化成活性核苷酸代谢产物而起作用。代谢降解可在许多组织中进行，尤其是在肝脏。5-FU在肝、肠粘膜和其他组织内的二氢嘧啶还原酶的作用下，嘧啶环被还原为5-氟-5，6-二氢尿嘧啶而失活。如若因遗传而缺乏此酶，则对该药的敏感性大大增加，极少数人可因缺乏此酶而对常用剂量的5-FU表现出很强的药物毒性。5-FU最终的代谢产物为α-氟-β-丙氨酸。快速静注5-FU血浆浓度可达0.1～0.3。

适应证

5-FU对多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫颈癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌（局部涂抹）外阴白斑（局部涂抹）等均有一定疗效。单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗，尤其是那些胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤。以往经验表明5-FU对转移性乳腺癌和胃肠道肉瘤部分反应率为10%～30%。5-FU与某些其他药物联合应用常可获较高的反应率、存活率。如合用环磷酰胺和MTX（乳腺癌）、顺铂（卵巢和头颈部癌）、醛氢叶酸（结直肠癌）虽可提高5-UF活性，但也增加其毒性。5-FU联合应用左旋咪唑（免疫兴奋、副作用弱）治疗结直肠癌可降低疾病的复发率，提高术后存活率。5-FU局部外敷治疗皮肤基底细胞癌有效，对严重的难治性牛皮癣亦有效。

用法用量

①静脉注射，1次0.25-0.5g，1日或隔日1次,一疗程总量5～10g。

②静脉滴注，1次0.25～0.75g，1日1次或隔日1次，一疗程总量8-10g。治疗绒毛膜上皮癌时可将剂量加大到每日25～30mg/kg，溶于5%葡萄糖液500～1000mL中点滴6～8小时，每10天为1疗程。

对造血功能和营养状态良好的病人，推荐剂量为静注每日12mg/kg，每日最大剂量为800mg。注射4d后，如未发现毒性，接着改为6mg/kg剂量，隔日1次，共用4次。

间歇4周再开始下一疗程；并根据疗效及耐受情况调整剂量。

静脉输注：每日15～30mg/kg，在6～8h内缓慢滴注完毕，连用10d为一疗程。

口服，150～300mg/d，分次服用。总量10～15g为一疗程。

外用：5%霜剂或10%、5%丙二醇溶液剂抹擦。

不良反应

1.骨髓抑制：主要为白细胞减少、血小板下降。

2.食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻等胃肠道反应。

3.注射局部有疼痛、静脉炎或动脉内膜炎。

4.其他：常有脱发、红斑性皮炎、皮肤色素沉着手足综合征及暂时性小脑运动失调，偶有影响心脏功能。

注意事项

用药期间应严格检查血象。避光置阴暗处保存，温度不应低于10℃，亦不宜超过35℃。治疗期涂药范围有炎症，停药后炎症消退。本品可引起严重的皮肤刺激，尤其在日光下。该药还可经皮损内注射给药用于角化棘皮病、疣和汗孔角化病。其主要副作用为注射期间有的烧感，继之有局部红斑、水肿甚至溃疡。

除醛氢叶酸外，许多药物可与5-FU联合应用以增强细胞毒性，临床上最感兴趣的与5-FU联合应用的药物有：

（1）MTX：通过抑制瞟呤代谢和增加细胞池PRPP，MTX可增强5-FU合成代谢，增加RNA中的掺入，增加5-FU的活化。因此，当MTX用在5-FU前，可增加5-FU活性。

（2）干扰素：减少胸苷酸合成酶的“反跳”合成。

（3）醛氢叶酸：增强对胸苷合成酶的抑制。

（4）顺铂：增强DNA链断裂，继发配对减少，增强对胸苷合成酶的抑制。

（5）尿嘧啶：减少RNA掺入。此外，抑制嘧啶早期合成步骤的药物，PALA（N-phosphono-acetyl-L-aspartate）可通过抑制门冬氨酸转氨基甲酰酶，与5-FU产生协同作用，但是这些联合用药没有被证明有临床价值。

（6）人参皂苷rh2：减轻药物毒副作用，人参皂苷Rh2可以作为肿瘤耐药逆转剂提高化疗药物的抗肿瘤活性。一般的化疗药物不易进入癌细胞，癌细胞中有种P-糖蛋白可将化疗药物排出，在细胞膜与磷蛋白结合，造成癌细胞对化疗药物产生耐受性差，Rh2具有可亲水及亲油的特性，可以轻易进入细胞核内而杀死癌细胞。

用药禁忌

伴发水痘或带状疱疹时禁用。过敏者禁用。忌用于衰弱的病人。妊娠及哺乳期妇女禁用。

药物相互作用

本品与甲酰四氢叶酸或顺铂合用，其抗肿瘤疗效明显提高。本品与甲氨蝶呤亦存在相互作用。氟尿嘧啶用药在先，甲氨蝶呤用药在后则产生抵抗；反之，先用甲氨蝶呤，4小时～6小时后再用氟尿嘧啶则产生抗肿瘤协同作用。

成分检测

（1）氯化物：取本品1.0g，加水100mL，加热使溶解，放冷滤过；分取滤液25mL，依法检查，与标准氯化钠溶液3.5mL制成的对照液比较，不得更浓（0.014%）。

（2）硫酸盐：取上述氯化物项下剩余的滤液40mL，依法检查，与标准硫酸钾溶液0.8ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。

（3）氟：取本品约15mg，精密称定，照氟检查法测定，含氟量应为13.1～14.6%。

（4）干燥失重：取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%。

（5）重金属：取本品0.50g，依法检查，含重金属不得过百万分之二十。

鉴别

（1）取本品的水溶液（1→100）5mL，加溴试液1mL，振摇，溴液的颜色即消失；加氢氧化钡试液2mL，生成紫色沉淀。

（2）取三氧化铬的饱和硫酸溶液约1mL，置小试管中，转动试管，溶液应能均匀涂于管壁；加本品的细粉约2mg，微热，转动试管，溶液应不能再均匀涂于管壁，而类似油垢存在于管壁。

（3）取含量测定项下的溶液，照分光光度法测定，在265nm的波长处有最大吸收，在232nm的波长处有最小吸收。

制备方法

由氟乙酸乙酯经缩合，环合水解而得：

（1）缩合，环合将甲醇钠甲醇溶液投入干燥的不锈钢反应锅内，搅拌下减压浓缩至甲醇钠成白色粉末，冷却至50℃，加入甲苯，再冷至10℃以下，滴加甲酸乙酯。加完后仍保持10℃以下滴加氟乙酸乙酯。加毕，在30℃左右搅拌反应8小时。静置，得淡黄色稠厚的混合物。在缩合物中加入甲醇和甲基异尿素硫酸盐，搅拌加热至66-70℃回流反应6h。常压回收甲醇至反应物呈现稀糊状时，再减压蒸至粘稠状为止。加水加热溶解，加入活性炭。过滤，滤液用浓盐酸酸化至pH3-4，析出结晶，冷却过滤，用冷水洗涤滤饼，以沸水调浆浸泡过认，过滤，冷水洗涤，干燥，得5-氟-4-羟基-2-四氧基嘧啶（C5H5FN2O2）。

（2）水解上述环合产物5-氟-4-羟基-2-甲氧基嘧啶加入20%盐酸中，在60℃水解4h，经后处理即得氟尿嘧啶（51-21-8）。

质量标准

中国药典2000年版

含量（C4H3FN2O2）/%：97.0～103.0

氯化物/%：≤0.014

硫酸盐/%：≤0.02

氟/%：13.1～14.6

干燥失重/%：≤0.5

重金属：≤百万分之二十

软膏质量标准

中国药典2000年版

指标名称：指标

含量（C4H3FN2O2）/%：为标示量的90.0～110.0

其他：符合膏剂有关规定

注射液质量标准

中国药典2000年版指标名称：指标

含量（C4H3FN2O2）/%：为标示量的93.0～107.0

pH值：8.4～9.2

其他：符合注射剂有关规定

乳剂质量标准

上海市药品标准1993年版

指标名称：指标

含量（C4H3FN2O2）/%：为标示量的90.0～110.0

pH值：8.0～9.5

粒度/μm：≤2

脂肪/%（g/mL）：19.5～22.5

其他质量标准

复方氟尿嘧啶干糖浆为含本品、鲨肝醇的淡黄色颗粒。质量标准如下。

指标名称：指标

含量/%（C4H3FN2O2）：5

鲨肝醇/%：1

另有复方氟尿嘧啶多相脂质体。

制剂

注射剂：每支125mg（5mL）；250mg（10mL），15～30℃处储存，避免冷冻。如有沉淀形成，可在60℃温热，使重新溶解。

片剂：50mg。复方氟尿嘧啶片：每片含氟尿嘧啶50mg、环磷酰胺5mg、奋乃静0.2mg、白芨粉40mg、鲨肝醇12mg、海嫖蛸粉40mg，1～2片/次。6次/d。

软膏：0.5%；2.5%。

物质毒性