单胺氧化酶抑制剂（治疗抗抑郁、帕金森病、阿尔茨海默病的药物）

概括介绍

1 非选择性MAOID

本类药物主要有苯异丙肼、苯乙肼、异卡波肼和反苯环丙胺等，其中苯异丙肼作为第1个抗抑郁症药物，于1957 年试用于抑郁症患者并获得成功。这些药物曾一度在临床上广为用于抗抑郁症，其主要作用是使脑内NA 和5-HT 的水平提高，而使其代谢产物的水平降低，同时使体内酪胺代谢受抑，吸收增多，促进了NA 的释放，引起血压升高、心动过速、头痛以及呕吐等症状。此种现象被称为“干酪样效应”。不久，因这些药物可与一些食物和药物相互作用，引起高血压危象和急性黄色肝萎缩等严重不良反应而被淘汰。

2 MAO-A 抑制药物

MAO-A 抑制药物系指一类能选择性抑制MAO-A 的药物，主要用于治疗抑郁症，其作用机制是其能可逆性且选择性地抑制MAO-A，阻止脑内5-HT 和NE 降解，同时增加脑内突触间隙5-HT 和NE 的浓度，起抗抑郁作用。

2.1 噁唑烷酮类MAO-A 抑制药物托洛沙酮是1985年在法国上市的一种抗抑郁药物，对MAO-A 的抑制作用强而可逆。根据托洛沙酮的结构，修饰制得的化合物对MAO-A 的抑制作用比托洛沙酮更强（有效浓度均在nmol/L 级），其中（R）-（5-甲氧甲基-3-1 H-吡咯-1-基）-2-唑烷酮对MAO-A 的抑制作用是托洛沙酮的78倍多，选择性为托洛沙酮的6倍。值得注意的是与药物作用后的MAO 置于0.1 mol/L 磷酸缓冲液中浸泡24 h 后，其活性恢复在90%以上，这表明该类药物作用均为可逆性的。

2.2 喹喔啉类MAO-A 抑制药物 近年来，有很多关于喹唑啉合成方面的报道，但就其作为MAOID 的研究却不多见。及其衍生物对MAO-A具有很好选择性的抑制作用，并且剂量达250 mg/kg 对小鼠均无毒作用，这意味着该类化合物具有较好成药性的发展潜力。

2.3 其它类MAO-A 抑制药物吗氯贝胺于1990 年在英国上市的新一代MAO-A 抑制药物，呈可逆性抑MAOA，用于治疗抑郁症，对双相和单相精神疾病、内因性、官能性、反应性和症状性等抑郁症 均有疗效，老幼均可使用，特别适用于老年患者。本品副作用较小，耐受性好，用药期间不必禁食含酪食品。氯吉林能选择地抑制MAO-A，使5-HT 在神经未梢部位显著增加，用于治疗抑郁症。

3.MAO-B 抑制药物

3.1 含苯乙胺或苄胺类MAO-B抑制药物

3.1.1 司来吉兰是第1 代不可逆的MAO-B 选择性抑制药物，可单药用于治疗早期帕金森病，延缓病情进展；若与L-DOPA 合用，既能明显减少L-DOPA 引起的“开-关”现象和运动障碍等，又能有效缓解晚期帕金森病 患者的震颤、强直和运动迟缓等。司来吉兰的选择性较差，不良反应较大，可产生恶心、幻觉和高血压危象等。另外，司来吉兰与 L-dopa 合用可以减少L-dopa 的剂量，同时能改善症状，延缓病情的进展，对于治疗早期帕金森病 具有很好的疗效，被誉为帕金森病 药物治疗的第二次革命。然而司来吉兰的副作用很多，比如有选择性差、不良反应大的缺点，能增加高血压和心脏病发生率，其在体内会代谢为安非他命类的衍生物，有中枢兴奋的毒副作用等等，许多专家呼吁限制司来吉兰在帕金森病 中的应用。

3.1.2 雷沙吉兰是第二代不可逆MAO-B 选择性抑制剂，与司来吉兰相比，它有许多优势，比如效价是司来吉兰的5-10倍，其选择性是剂量依赖性，不良反应较小，不会代谢为安非他命类衍生物等，相比于司来吉兰只能应用于早期帕金森病，雷沙吉兰对早期和中晚期帕金森病 均有很好的疗效。一项关于雷沙吉兰的名为ADAGIO的双盲，延迟用药试验表明：1 mg/d 的雷沙吉兰治疗缩短了每日“关”状态的平均时间，改善了经L-dopa 治疗运动波动患者的帕金森病 症状。雷沙吉兰是目前临床上治疗帕金森病 的主要MAO-B 抑制剂，多项研究表明雷沙吉兰具有神经保护和疾病修饰（disease modifying）作用，其机制可能是通过干预了线粒体的死亡信号通路有关系。其能增加抗凋亡Bcl-2 蛋白家族和神经营养因子的表达。神经营养因子，特别是神经胶质细胞源性神经营养因子和脑源性神经营养因子，具有保护和促进神经细胞生长的作用。但是由于其对两种MAO 选择性不够强，同时其对酶活性抑制的不可逆性仍然不是理想的药物。

3.1.3 沙芬酰胺（Safinamide）第三代单胺氧化酶B 抑制剂沙芬酰胺（Safinamide）已经进入了临床三期试验阶段。它是一种新型、高效、可逆和专一性很强的MAO-B抑制剂。其对MAO-B 的抑制强度是MAO-A 的5000倍，而司来吉兰是127倍，雷沙吉兰是103倍。其对MAO-B 的抑制作用是可逆的，停药后8 小时即可完全恢复生理功能。多项关于沙芬酰胺的随机、双盲对照试验显示，每天服用50-100 mg 沙芬酰胺可以有效控制帕金森病症状，患者统一帕金森病评定量表的得分相比安慰剂组显著上升。另外，有研究表示沙芬酰胺缓解帕金森病 症状的机制不仅仅是对MAO-B 的抑制，其还有许多额外的作用机制，比如：抑制谷氨酸盐释放和抑制钠子离通道开放等，其他机制尚未明确，有待今后进一步深入研究。

3.2 含氮杂5元环类MAO-B 抑制药物

3.2.1 吡咯类MAO-B 抑制药物据文献报道，在吡咯类MAO-B 抑制药物构效关系中，吡咯类衍生物及其相关的胺醇类化合物都具有抑制MAO-B 的活性。

3.2.2 吡唑类MAO-B 抑制药物据文献报道，含3，5-二苯基吡唑结构的化合物对MAO-B 抑制作用强且可逆，当吡唑N1位H 被苯甲酰基或氨甲硫酰基取代则选择性降低。咪唑2 位取代物的活性较高（IC50为3.63μmol/L），而化合物选择性较好（SI 为31.05）。

3.2.3 噻唑类MAO-B 抑制药物据文献报道，2-肼基-4-间甲氧苯基噻唑衍生物对MAO 具有较好的不可逆性抑制作用。对MAO-B 具有较好的抑制作用。

3.2.4 吲哚类MAO-B 抑制药物吲哚为苯并吡咯共平面的化合物，广泛存在于自然界，含吲哚结构的天然产物已经成为数目最多的生物碱，具有重要的药理作用。例如，吲哚的氧化物靛红就是一个可逆性的MAOID，对MAO-B 的选择性抑制作用强。靛红的5-取代或6-取代的苯乙烯基、苄氧或苯氧衍生物具有选择性且可逆的抑制剂。

3.3 黄酮类MAO-B 抑制药物黄酮系指以苯色酮环为基础的一大类酚类化合物。天然存在的黄酮可分为黄酮类、黄酮醇类和查尔酮等，其中黄酮类化合物泛指两个具有酚羟基的苯环（A-环与B-环）通过中央三碳原子相互连接而成的一系列化合物，其基本母核为2-苯基色原酮。已知的黄酮类化合物已达8 000 多种，不仅能减少自由基的形成，而且能清除体内的自由基，以调节MAO 等各种酶的生物活性。有文献报道，3-苯基黄酮和3-苯基硫黄酮对MAO-B 具有较强的抑制作用。

3.4 香豆素类MAO-B 抑制药物香豆素化学名为2 H-1-苯并吡喃-2-酮，根据香豆素环上取代基的不同，可分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他种类香豆素。本类化合物广泛存在于自然界，并分布在芸香科、伞形科、茄科和豆科等多种高等植物中，具有抗MAO、抗乙酰胆碱酯酶、抗肿瘤、抗氧化和抗炎等作用。

目前MAO 抑制药物在治疗抑郁症、抗帕金森病和阿尔茨海默病中具有不可替代的重要作用。为此，不断设计合成研究各种新型结构的MAOID，以便能找到适合临床应用、副作用小、可逆以及选择性强的MAOID，更好地用于治疗各类神经退行性变疾病。