多发性骨髓瘤（一种恶性肿瘤）

就诊科室

• 血液科或骨科、内科、肿瘤科

病因

• 多发性骨髓瘤的病因尚不明确，可能与电离辐射、遗传因素、病毒感染、基因突变等因素有关。长期接触杀虫剂、染发剂、塑料及橡胶等化学物质，也可能会引起多发性骨髓瘤。

症状

• 多发性骨髓瘤起病缓慢，临床表现多种多样，早期可数月至数年没有症状。本病的并发症较多，有贫血、肾脏损害、高钙血症、高粘滞综合征、高尿酸血症、神经系统损害、淀粉样变性等。
• 多发性骨髓瘤起病徐缓，早期无明显症状，容易被误诊。MM的临床表现多样，主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。1.骨痛、骨骼变形和病理骨折骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见的症状，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。2.贫血和出血贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。晚期可出现血小板减少，引起出血症状。皮肤黏膜出血较多见，严重者可见内脏及颅内出血。3.肝、脾、淋巴结和肾脏病变肝、脾肿大，颈部淋巴结肿大，骨髓瘤肾。器官肿大或者异常肿物需要考虑髓外浆细胞瘤或者淀粉样变。4.神经系统症状神经系统髓外浆细胞瘤可出现肢体瘫痪、嗜睡、昏迷、复视、失明、视力减退。5.多发性骨髓瘤多见细菌感染亦可见真菌、病毒感染，最常见为细菌性肺炎、泌尿系感染、败血症，病毒性带状庖疹也容易发生，尤其是治疗后免疫低下的患者。6.肾功能损害50%～70%患者尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型，出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症，可形成尿酸结石。7.高黏滞综合征可发生头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。8.淀粉样变常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。9.包块或浆细胞瘤有的患者可以出现肿块，肿块直径几厘米至几十厘米不等，可以是骨性肿块或软组织肿块，这些肿块病理检查多为浆细胞瘤。一般认为合并软组织肿块或浆细胞瘤的患者预后不良，生存期短。10.血栓或梗塞患者可出现血液透析造瘘管梗塞、深静脉血栓或心肌梗塞等表现，发生的原因与肿瘤患者易栓及高黏滞综合征等因素有关。

• 骨痛（多发生在背部，也可以出现胸背部、骨盆等）
• 锁骨、肋骨和大腿等部位有隆起肿块
• 鼻出血、牙龈出血、皮肤紫癜等
• 面色苍白
• 尿量减少或增多、尿中泡沫增多、尿色改变
• 颜面或下肢水肿
• 恶心、呕吐、烦渴、食欲下降
• 便秘
• 乏力、虚弱
• 头晕、头痛
• 眼花、视力减退
• 肌肉无力、肢体麻木

• 关节疼痛、关节肿胀
• 皮肤瘙痒、红斑
• 意识模糊
• 嗜睡
• 昏迷

检查

• 多发性骨髓瘤主要通过血常规、血M蛋白鉴定、骨髓检查、尿液检查、X线、CT、磁共振、ECT等进行确诊。

• 可以检测到血细胞的数量变化，帮助判断是否存在贫血。

• 血清蛋白电泳可测定血清中各类蛋白占总蛋白的百分比；血清免疫固定电泳可对血清中的各种蛋白成分进行分离，用于区分蛋白的类型。这两种检查方法可观察血清中是否出现M蛋白，帮助诊断。

• 可以了解是否存在浆细胞异常增生，对诊断有重要意义。

• 尿常规检查可以发现是否出现了蛋白尿、血尿和管型尿等，可以帮助诊断。
• 尿蛋白电泳和免疫电泳能检测出尿液中是否存在本-周蛋白，对诊断有重要意义。

• 影像学检查可以帮助医生判断有没有出现骨质破坏、骨质疏松和骨折等。其中CT、磁共振比X线更准确，可以发现X线不能显示的微小病变。ECT检查可以显示全身骨破坏的情况。

• 其他检查还有很多种，主要是为了反映疾病的严重程度和判断预后。其中比较重要的检查有：
• 电解质
• 肝功能
• 肾功能
• 血清乳酸脱氢酶
• C反应蛋白（CRP）

诊断

• 根据美国国立综合癌症网络(NCCN，v3．2016)及国际骨髓瘤工作组(IMWG，2014)的指南，多发性骨髓瘤可分为无症状骨髓瘤(即冒烟型骨髓瘤)和有症状骨髓瘤(即活动性骨髓瘤)。

• 需满足第3条＋第1条/第2条：
• 血清单克隆M蛋白≥30 g/L，或24 h尿轻链≥0.5 g。
• 骨髓单克隆浆细胞比例10%～60%。
• 无相关器官及组织损害(无SLiM、CRAB等终末器官损害表现)。

• 需满足第1条及第2条，加上第3条中任何1项：
• 骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤。
• 血清和/或尿出现单克隆M蛋白a。
• 骨髓瘤引起的相关表现：
  • 靶器官损害表现(CRAB)
  • [C]校正血清钙>2.75 mmol/Lc。
  • [R]肾功能损害(肌酐清除率<40 ml/min或肌酐>177μmol/L)。
  • [A]贫血(血红蛋白低于正常下限20 g/L或<100 g/L)。
  • [B]溶骨性破坏，通过影像学检查(X线片、CT或PET-CT)显示1处或多处溶骨性病变。
  • 无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常(SLiM)
  • [S]骨髓单克隆浆细胞比例≥60%d。
  • [Li]受累/非受累血清游离轻链比≥100e。
  • [M] MRI检查出现>1处5 mm以上局灶性骨质破坏。
  • （一）国际卫生组织（WHO）诊断MM标准（2001年）1.主要标准（1）骨髓浆细胞增多（>30%）（2）组织活检证实有浆细胞瘤（3）M-成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL，尿本周蛋白>1g/24h。2.次要标准（1）骨髓浆细胞增多（10%～30%）（2）M-成分存在但水平低于上述水平（3）有溶骨性病变（4）正常免疫球蛋白减少50%以上：IgG<600mg/dL，IgA<100mg/dL，IgM<50mg/dL。3.诊断MM要求①具有至少1项主要标准和1项次要标准；②或者具有至少3项次要标准而且其中必须包括其中的（1）项和（2）项。患者应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。（二）国际骨髓瘤工作组（IMWG）关于MM诊断标准（2003年）1.症状性MM（1）血或尿中存在M-蛋白（2）骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤（3）相关的器官或组织损害（终末器官损害，包括高钙血症、肾损害、贫血或骨损害）2.无症状MM（1）M-蛋白≥30g/L（2）和/或骨髓中克隆性浆细胞≥10%（3）无相关的器官或组织损害或无症状IMWG的专家认为，无症状MM患者，即使诊断了MM，在出现高钙血症、肾损害、贫血或骨损害这些终末器官损害前，可以对患者严密观察；一旦出现了高钙血症、肾损害、贫血或骨损害这些终末器官损害之一，既要开始进行治疗。鉴别诊断

分型

• 依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。每一种再根据轻链类型分为κ、λ型，共计14种。

分期

• 国际分期系统（ISS）为指导治疗和判断预后提供依据，具体如下：
• Ⅰ期：血清β2-MG＜3.5g/dl，血清蛋白≥3.5g/dl。
• Ⅱ期：非Ⅰ或Ⅲ期。
• Ⅲ期：血清β2-MG≥5.5g/dl。
• 临床表现

鉴别诊断

• 反应性浆细胞增多症、单克隆免疫球蛋白病、华氏巨球蛋白血症等疾病都可能出现面色苍白、疲乏无力等症状，甲状旁腺功能亢进症、骨转移癌、老年性骨质疏松症等疾病都可能会出现骨痛。因此，出现骨痛、面色苍白、疲乏无力等症状时不能确定就是多发性骨髓瘤，一定要及时就诊。医生可以通过血常规、血M蛋白鉴定、骨髓检查、尿液检查、X线、CT、磁共振等做出诊断。

治疗

• 无症状者一般不需治疗，密切观察病情即可。有症状者应积极治疗，主要治疗方法有对症治疗、抗肿瘤治疗、造血干细胞移植。

• 减轻疼痛
  • 二膦酸盐有抑制破骨细胞活性的作用，还有一定的修复骨质的作用，可以减轻疼痛。
  • 放射性核素内照射可以控制骨损害、减轻疼痛。
• 治疗高钙血症
  • 可通过增加补液量，促进钙排泄。
  • 使用二膦酸盐、糖皮质激素或降钙素，可抑制钙、磷的吸收。
• 治疗肾功能不全
  • 减少尿酸形成和促进尿酸排泄，高尿酸血症的患者还需口服别嘌醇。
  • 避免使用非甾体消炎药和静脉造影剂。
  • 有肾衰竭者，尤其是急性肾损伤，需要进行透析。
• 控制感染
  • 常用的药物是抗生素，反复感染者可能需要注射免疫球蛋白。
• 纠正贫血
  • 应用促红细胞生成素，可改善贫血，尤其适用肾衰竭者。
• 高粘滞血症
  • 可能需要进行血浆置换术，可以净化血液，改善症状。

• 联合化疗是治疗多发性骨髓瘤的主要措施，可改善预后。

• 可提高生活质量，改善预后，延长生存期，部分患者可能得到治愈。
• 1.治疗原则（1）一般情况下，无症状MM患者，无需治疗；症状性骨髓瘤才开始治疗。（2）对高危的无症状MM患者80%可在2年内转化为MM，可早期治疗干预。高危的无症状MM的定义为：①骨髓中异常浆细胞≥60%；②肌酐清除率<40ml/分；③血清游离轻链比值≥100；④骨骼影像学检查出现以下活动性病变证据：核磁共振（MRI）≥1个以上骨损害；PET-CT阳性；全身低剂量CT发现>5m的骨损害。2.一般治疗（1）血红蛋白低于60g/L 输注红细胞或必要时皮下注射促红细胞生成素治疗。（2）高钙血症等渗盐水水化，强的松，降钙素，双膦酸盐药物，原发病治疗。（3）高尿酸血症水化，别嘌呤醇口服。（4）高黏滞血症 原发病治疗，必要时临时性血浆交换。（5）肾功能衰竭 原发病治疗，必要时血液透析。（6）感染 联合应用抗生素治疗，对反复感染的患者，定期预防性丙种球蛋白注射有效。3.化疗常用药物包括：①靶向药物 目前主要为蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米）和免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺或泊马度胺）2种；②传统化疗药物 包括马法兰、阿霉素和环磷酰胺等；③糖皮质激素 如地塞米松、强的松等。常用的化疗方案组合为：蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂+糖皮质激素；或蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂+传统化疗药物+糖皮质激素；或传统化疗药物+糖皮质激素（属于传统化疗方案）。已证明，含有蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案的疗效明显优于传统化疗方案。故MM患者应尽量采用包含蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂新药的方案治疗。（1）适合做自体移植的患者 采用不含马法兰的联合方案，避免其对造血干细胞的损伤；（2）不适合做自体移植的患者 如年龄大于65岁老年患者，传统药物可选用含马法兰的联合方案。4.造血干细胞移植所有有条件的患者均推荐进行自体造血干细胞移植，部分年轻高危的患者可以酌情考虑异体造血干细胞移植。5.放疗用于局限性骨髓瘤、局部骨痛及有脊髓压迫症状者。

危害

• 可能会遗传给下一代。
• 可引起溶骨性病变、高钙血症、肾脏损害、高粘滞综合征等多种并发症。
• 严重时可危及生命。

转移性

• 晚期会发生转移，主要是骨转移、肾转移、肺转移和肝转移。

预后

• 治疗效果与年龄、严重程度、肿瘤类型等密切相关。
• 未经治疗者，生存期大约为6个月。
• 化疗后生存期大约为3年；经综合治疗后，生存期可达到5～10年，甚至更长。
• 影响MM预后的因素有：1.某些染色体异常：例如13号染色体缺失，17p13缺失，14q32异位等。2.浆细胞标记指数。3.β2-微球蛋白水平。4.血清白蛋白水平。5.血清肌酐水平。6.高龄：年龄大于75岁。7.血浆乳酸脱氢酶水平。8.多发的髓外浆细胞瘤。9.血浆可溶性IL-6受体水平。10.C反应蛋白水平。

预防

• 远离电离辐射。
• 避免长期接触杀虫剂、染发剂、塑料及橡胶等化学物质。
• 锻炼身体，增强体质。