正文

α-synuclein的功能

囊泡转运

尽管在可溶性细胞溶质的脑组织切片中α-synuclein含量估计约占总蛋白的1%,但此丰富蛋白的确切功能仍未被理解。然而α-synuclein在许多神经变性疾病致病原因中起决定性的作用。在突触前末端,α-synuclein单体在游离和质膜或者囊泡结合状态之间存在一平衡,大约15%α-synuclein是膜结合状态。与囊泡状结构紧密结合导致一种假说即在中枢神经系统a-synuclein可以调节囊泡释放和/或周转及其他突触功能。酵母全基因组筛选显示几乎能增加asynuclein毒性的基因中三分之一与脂类代谢和囊泡运输功能相关。转基因果蝇的表现型显示脂质和膜转运基因的表达与α-synuclein表达有关。在α-synuclein过表达的神经元细胞株和α-synuclein纯合子缺失的老鼠均伴有膜流体性和细胞脂肪酸摄取与代谢功能的显著变化。近来一个对α-synuclein表达剂量敏感性酵母PD模型的研究显示α-synuclein表达后早期的功能障碍表现为内质网到高尔基体囊泡运输的抑制和内质网相关降解损害。为了阻止神经变性,α-synuclein与cysteinestring蛋白-a(CSPa)(一丰富的突触小泡蛋白质)共同作用,具有共分子伴侣功能并且对于神经元的存活必不可少。此协同作用是通过α-synuclein结合磷脂的下游机制完成的。在这些观察基础上,已经推断出活体内α-synuclein关键功能是在突触前膜面通过与CSPa以及可溶性NSF (N-己基顺丁烯二酰亚胺敏感因子)连接受体蛋白共同作用来保护神经末端抵抗损伤。近来的研究显示α-synuclein调节突触小泡儿茶酚胺的释放,它的过表达在分泌小泡运输到“对接”位置后,但是在钙依赖囊泡膜融合以前阻止了囊泡的“起动”步骤。

与膜和脂质相互作用

α-synuclein能与下面物质和结构稳定地相互作用,包括合成包含带阴电荷首基的磷脂囊泡、不同的磷脂膜、脂肪酸、去垢剂微团,以及生物膜比如原脑泡、全身的细胞膜、脂质筏以及脂类小滴。此蛋白(α-synuclein)对小内径囊泡比大内径囊泡有更高的亲和力,可能由于小内径囊泡有更高的表面与体积比。α-synuclein与多层脂囊带负电膜的结合对于这些双分子层的完整性以及引起非双分子层或者小的囊泡状结构形成具有重要的作用。这些观察结果表明α-synuclein在调整膜脂成分的结构中有作用。另外在小单层脂质体脂质包裹过程明显受α-synuclein相互作用的影响。已经发现α-synuclein单体与类脂膜结合可以有效阻止脂质氧化,也许提示通过α-synuclein抑制脂质氧化是此蛋白的生理功能。

与其它蛋白相互作用

α-synuclein被认为可作为磷脂酶D2(水解胆碱磷脂为磷脂酸)的高亲和力抑制剂,α-synuclein同样参与某些酶类、转运体以及神经递质囊泡的调节。事实上α-synuclein可以作为侣伴分子帮助称为可溶性NSF (N-己基顺丁烯二酰亚胺敏感因子)连接受体的突触蛋白的折叠以及再折叠。这些多种功能以及功能紊乱导致病理学的条件已经成为许多评论的主题。

逐案研究已经认定α-synuclein与至少50种蛋白以及其它配位体相互作用。在新近的一个蛋白质组学研究中,587种蛋白被发现涉及在多巴胺能的黑质/神经母细胞瘤杂交细胞系(MES 23.5或者MES )α-synuclein复合物的形成,鱼藤酮处理后的黑质/神经母细胞瘤杂交细胞(MES 细胞)141种蛋白的相对丰度(增加或者减少)出现重大变化。需要注意的是此许许多多α-synuclein结合配体可能被估计过高,因为高浓度的十二烷基硫酸钠微团(α-synuclein以及这些蛋白都可以结合)可以将一些蛋白排除。

同样α-synuclein与许多多价金属阳离子相互作用,包括Fe2+、Al3+、Zn2+、Cu2+、Mg2+以及Ca2+,一些关键交互作用定位在α-synuclein的特殊的片段。所有这些对应的交互作用可能受α-synuclein家族性点突变以及一个或者部分翻译后修饰或者两者都有的影响。