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CTLA-4
白细胞分化抗原
基本信息
| 中文名 | 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 |
| 外文名 | cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 |
| 别名 | CTLA4 CD152 |
| 性质 | 一种蛋白受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答 |
详细内容
发现历史
1987年，Pierre Golstein及其同事鉴定了细胞毒性T淋巴细胞抗原4或CTLA-4。1995年11月，Tak Wah Mak和Arlene H. Sharpe的实验室通过敲除小鼠基因，独立发表了关于CTLA-4作为T细胞活化负调节因子的功能的发现。几个实验室以前的研究使用的方法无法明确定义CTLA-4的功能，并且是相互矛盾的。
功能
CTLA4是免疫球蛋白超家族的成员，其由活化的T细胞表达并将抑制信号传递给T细胞。CTLA4与T细胞共刺激蛋白CD28同源，并且两种分子在抗原呈递细胞上分别与CD80和CD86（也称为B7-1和B7-2）结合。CTLA-4以比CD28更大的亲和力和亲合力结合CD80和CD86，因此使其能够胜过CD28的配体。CTLA4向T细胞传递抑制信号，而CD28传递刺激信号。CTLA4也在调节性T细胞（Tregs）中发现并有助于它们的抑制功能。通过T细胞受体和CD28的T细胞活化导致CTLA-4的表达增加。
CTLA-4在T细胞中起作用的机制仍然存在争议。生化证据表明，CTLA-4为T细胞受体（TCR）募集磷酸酶，从而减弱信号。自第一次出版以来，这项工作在文献中仍未得到证实。最近的研究表明，CTLA-4可以通过从抗原呈递细胞的膜中捕获和去除B7-1和B7-2而在体内起作用，从而使得它们不能用于触发CD28。
结构
该蛋白质含有细胞外V结构域，跨膜结构域和细胞质尾部。已经表征了编码不同种型的替代剪接变体。膜结合的同种型起到通过二硫键相互连接的同型二聚体的作用，而可溶性同种型起单体的作用。细胞内结构域类似于CD28，因为它没有内在的催化活性，含有一个能够结合PI3K，PP2A和SHP-2的YVKM基序和一个能够结合SH3的富含脯氨酸的基序。含蛋白质。CTLA-4在抑制T细胞应答中的第一个作用似乎是直接通过TCR-近端信号蛋白如CD3和LAT的SHP-2和PP2A去磷酸化。CTLA-4还可通过与CD28竞争CD80 / 86结合而间接影响信号传导。CTLA-4也可以结合PI3K，尽管这种相互作用的重要性和结果是不确定的。
种系单倍体不足
CTLA4的种系单倍体不足导致CTLA4缺乏或CHAI疾病（CTLA4单倍体不足与自身免疫浸润），这是一种罕见的免疫系统遗传疾病。这可能导致免疫系统失调，并可能导致淋巴细胞增殖，自身免疫，低丙种球蛋白血症，反复感染，并可能略微增加淋巴瘤的风险。CTLA-4突变首先由来自Gulbu Uzel博士史蒂芬博士荷兰和迈克尔Lenardo博士群体之间的合作描述国立过敏症和传染病，托马斯·弗莱舍博士从美国国立卫生研究院临床中心在国家卫生研究所以及它们在2014年的合作者在同一年博多Grimbacher博士，希蒙坂口博士露Walker博士和David桑瑟姆博士和其合作者的组之间的合作所描述的相似的表型。
CTLA4突变以常染色体显性遗传方式遗传。这意味着一个人只需要一个父母的一个异常基因。一个正常副本不足以补偿一个异常副本。显性遗传意味着大多数具有CTLA4突变的家族已经影响了具有突变的家族中每一代的亲属。
临床和实验室表现
具有CTLA4突变的症状性患者的特征在于免疫失调综合征，包括在许多器官中广泛的T细胞浸润，包括肠，肺，骨髓，中枢神经系统和肾。大多数患者有腹泻或肠病。淋巴结病和肝脾肿大也很常见，自身免疫也是如此。受自身免疫影响的器官各不相同，但包括血小板减少症，溶血性贫血，甲状腺炎，I型糖尿病，牛皮癣和关节炎。呼吸道感染也很常见。重要的是，临床表现和疾病过程是变化的，一些人受到严重影响，而其他人几乎没有表现出疾病。这种“可变表现力”，即使在同一家族中，也可能引人注目，可以通过生活方式，暴露于病原体，治疗效果或其他遗传修饰因素的差异来解释。这种情况被描述为具有不完全的疾病外显率。当某些人不能表达这种特性并且看起来完全没有症状时，即使他们携带等位基因，也可以说Penetrance是不完整的。外显率估计约为60%。
治疗
一旦确诊，治疗基于个体的临床状况，可能包括自身免疫和免疫球蛋白缺乏的标准管理。最近的一项研究治疗了一名患有CTLA4模拟物CTLA4-Ig（例如abatacept）的韩国CHAI疾病患者，并且能够控制免疫活动并改善患者症状。定期服用abatacept可改善患者的严重贫血和腹泻（3L /天），并使3年的住院治疗结束。
降低免疫活性
CTLA4的相对较高的结合亲和力使其成为自身免疫疾病的潜在疗法。CTLA4和抗体（CTLA4-Ig）的融合蛋白已用于类风湿性关节炎的临床试验。的融合蛋白CTLA4-Ig的是可商购的作为ORENCIA（阿巴西普）。最近由FDA批准的第二代形式的CTLA4-Ig被称为belatacept，其基于来自随机化III期受益（Belatacept评估肾保护和功效作为第一线免疫抑制试验）研究的有利结果。它被批准用于对Epstein-Barr病毒（EBV）致敏的患者进行肾移植。
增加免疫活性
相反，人们越来越关注阻断CTLA4的可能治疗益处（使用针对CTLA的拮抗性抗体，例如ipilimumab（2011年FDA批准用于黑色素瘤）作为抑制免疫系统对肿瘤的耐受性的手段，从而提供潜在有用的免疫治疗策略。癌症患者。这种疗法是第一次批准的免疫检查点封锁疗法。另一种（尚未批准）是tremelimumab。
互作
已证明CTLA-4与以下因素相互作用：
AP2M1，CD80，CD86，SHP-2，PPP2R5A。
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