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透明质酸
唯一一种非硫酸化的糖胺聚糖
基本信息
中文名
透明质酸
英文名
hyaluronic acid
别名
糠醛酸、玻璃酸、玻尿酸
CAS号
9004-61-9
性质
化学式
（C₁₄H₂₁NO₁₁）n（n为下标）
结构式
外观
白色无定形固体
气味
无臭无味
发现历史
透明质酸的发现
透明质酸是一种酸性黏多糖，该有机物在生物体中就是固定存在的，具有非常重要的生理功能。
1934年，美国哥伦比亚大学的卡尔梅耶（Karl Meyer）和约翰帕尔默（John Palmer）二人第一次从牛眼玻璃体中分离出了透明质酸，并将其进行了命名。透明质酸的英文名为hyaluronic acid，该词汇的来源是单词hyaloid和uronic acid，意为“玻璃状的”和“糠醛酸”。
20世纪70年代，国外的科学家在相关研究中首次发表了关于透明质酸的提取步骤。1986年，巴拉兹（Endre Balazs）将透明质酸的名字进行了规范化以符合多糖的国际命名法，改为hyaluronan，用来覆盖透明质酸的各种分子形式（包括酸和盐的形式）。在20世纪90年代，随着新的透明质酸的提取方法——发酵法的出现，透明质酸的相关行业逐渐形成，人们开始真正认识透明质酸的各种性质和功能，自此，透明质酸的应用日渐广泛。
透明质酸的应用历史
在20世纪50年代，透明质酸首次被引入医疗领域，用以替代玻璃体。1968年，透明质酸开始用于烧伤的治疗。20世纪90年代起，透明质酸逐渐被引入中国，并且有效地在各个医疗领域，如骨科、整形外科等进行应用。透明质酸已经在包含医疗、食品在内的多个领域有了非常成熟且广泛的应用。
化学结构
透明质酸中单体的连接方式及特点
对于天然形成的透明质酸来说，其双糖单元为D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-氨基葡萄糖。将二者连接成为一个双糖单元的化学键为β-1,3糖苷键。而多个双糖单元则是通过β-1,4糖苷键进行连接的。也就是说，对于透明质酸来说，整个分子链排布为[(1→3)-β-D-GlcNAc-(1→4)-β-D-GlcUA-]（参考图2）。
透明质酸的空间结构及连接方式
透明质酸的整个分子链呈现出两折螺旋结构，正是因为这种结构的存在，使得分子链中出现大量氢键，结构稳定，而具有刚性。而正是由于氢键的存在，能够使得透明质酸的分子链在空间中呈现出柱型螺旋结构。在水溶液中，透明质酸的分子链呈现出膨胀的无规线团结构，在低浓度下相互缠结，形成三维网状结构。透明质酸的分子结构式如下：
理化性质
物理性质
透明质酸，又名玻尿酸。作为糖胺聚糖的一种，透明质酸具有许多天然糖胺聚糖的共有性质。透明质酸外观为白色的无定形固体，无臭无味，溶于水，有较强的吸湿性，不溶于醇、酮、乙醚等有机溶剂。商品HA一般是钠盐的形式，也就是透明质酸钠，是一种无臭无味的白色无定形或纤维状粉末，吸湿性强。对于不同的生物体来说，其体内所含透明质酸的相对分子质量、分子链长度是不同的，一般来说，分子量范围为2 × 10⁵~7 × 10⁶，双糖单位数大约在300~11100。其水溶液带有负电，呈酸性。在透明质酸浓度高时，分子间的氢键形成将导致物理交联，使透明质酸分子呈网状存在，表现出非牛顿流体的行为，具有较高的黏弹性和渗透压。
化学性质
透明质酸是目前发现的唯一一种不含有硫的糖胺聚糖。该物质和普通糖胺聚糖的区别在于透明质酸通过细胞膜表面的膜蛋白结合而成，而不是由细胞高尔基体合成。透明质酸还拥有许多不同于其它糖胺聚糖的独特的化学性质，这些化学性质能够方便透明质酸的改性，以得到更好的应用，具体化学反应如下：
酯化反应
透明质酸提供羟基
透明质酸提供羧基
酰胺化反应
成醚反应
在强碱的条件下，羟基将会优于羧基发生去离子化，形成具有强亲和性的氧负离子。这样的离子能够发生亲核加成，从而形成醚键。
生理功能
相比于其他化学物质，透明质酸作为人体内固有的生物大分子，是构成眼玻璃体、关节滑液等结缔组织的主要成分，具有一些独特的生理功能，如下：
高保湿性
透明质酸本身具有极强的保水性，呈现出极其重要的生理功能。在人体中，透明质酸广泛存在于人体的表皮与真皮中，在细胞间起到填充作用，保护人体中的水分不发生大量流失。
修复性
透明质酸是一种活性很好的高聚物。在人体内，透明质酸能够调控表皮细胞的增殖与分化，也可以消除危害皮肤的游离基，还能够促进血管生成和角质形成细胞的增殖和迁移。对于受伤皮肤，透明质酸还能加速皮肤愈合，促进受损皮肤得以迅速地修复和再生。
抗菌性
将透明质酸和多糖结合时，由于其成膜性，将会形成一层水化膜。正是由于这层膜的存在，对外界物质起到阻隔作用，即能够阻隔细菌，起到抗菌的作用。除此之外，在皮肤基质中，透明质酸和蛋白质结合形成的复合凝胶具有非常好的保水性，不仅可以保护细胞组织的正常代谢，也可以避免细菌进入细胞，可以起到防止皮肤感染、保护皮肤的作用。
体内降解特性
透明质酸在机体内降解极快，其半衰期只有1~2天。之所以透明质酸会在体内发生降解，是由于原位降解产生较小的寡糖、寡糖在细胞内和淋巴结内进一步降解。一般地，这样的降解会通过酶解作用和自由基降解作用共同完成，且温度对于降解作用的速度会有一定的影响。经过降解后，产物最终会被肝、肾脏消除。
对于口服而言，透明质酸可以在消化道内被吸收。研究发现其吸收机制是先由透明质酸酶降解为寡糖，再由β-D-葡萄苷酸酶和β-N-乙酰-D-氨基己糖苷酶降解为单糖，再以单糖的形式被机体吸收。
应用领域
由于透明质酸具有良好的生物相容性、保湿性等各种生理特性，且是一种本身就存在于生物组织中的高分子，因此透明质酸对于人类而言具有非常广泛的应用范围，经常被用于医学、化妆品、药品等各个领域。常见的透明质酸的应用领域如下：
化妆品原料
由于透明质酸的生物特性，使其能够有效地保持皮肤水分，使皮肤保持光滑、柔软、滋润。因此，透明质酸常被作为化妆品、护肤品的天然原料而进行添加。不仅如此，透明质酸作为一种化妆品原料，还具有能够维持细胞外空间、消除有害自由基、参与角蛋白细胞的变化过程等等的功效，对皮肤保护、屏障修护等具有非常有效的作用。
医药领域
由于透明质酸本身具有的良好的生物相容性和各种生理特性，其在医药领域的作用也是十分广泛。
医疗治疗领域
在医疗治疗方面，透明质酸常被用于经皮给药的递送载体、治疗膝骨关节炎、烫伤治疗、眼科手术的辅助剂等，对于创面愈合、润滑防磨等问题均能够进行良好的解决。大量临床医学实验证明，透明质酸能够有效防止术后粘连。
在医疗器械方面，透明质酸可以用于伤口敷料、功能敷料，由于其良好的成膜性，作为一种敷料的原料，具有极大的优势，能够加速伤口治疗，同时做到抑菌。
在药剂学方面，透明质酸能够与其它药物相结合，提高药物的稳定性，还能够作为多种药物，如抗肿瘤、抗炎药物以及麻醉剂等的缓释载体。此外，研究表明，某些实体肿瘤和转移淋巴细胞表面存在大量透明质酸受体，因此把药物分子接枝或者黏附于透明质酸类药物载体上，能够和肿瘤细胞表明具有的受体靶向结合，使更多药物分子到达肿瘤组织，从而提高药效，降低毒副作用。
医美领域
在医疗美容领域，透明质酸被广泛使用在除皱、丰唇、面部填充、轮廓塑性等方面。相比于以往常用的硅胶假体，利用透明质酸进行填充，得益于其良好的生物相容性，可以做到与身体内组织更好地相互融合，减少了免疫排斥反应，使皮肤保持更高的活性，以及更低的感染概率。此外，可以利用透明质酸在体内的降解、吸收特性，对不满意的填充部位进行调整重塑。不仅如此，进行透明质酸的注射，还可以刺激胶原蛋白合成、抑制皮脂腺分泌、收缩毛孔，达到使面部年轻化、防止衰老的功效。正是因为这些功效，透明质酸在医美行业的发展前景十分广阔。
需要注意的是，虽然透明质酸在医疗领域有较多优势，但也存在相应弊端。例如，由于透明质酸的降解特性，在骨关节炎治疗中，当透明质酸被降解后，关节中的滑膜液失去润滑性能，将会导致关节磨损加剧。而在医疗美容领域，利用微针注射透明质酸时，由于微针细小，一旦在皮肤中断裂，很难处理；金属材质在皮肤中使用会造成明显疼感；频繁使用会造成毛孔增大、色素沉着；皮肤自愈闭合功能限制功效成分的吸收；此外，不规范的注射玻尿酸可能导致血管栓塞，也有很大的危险。因此，为解决这类问题，还需要进行更多的研究和临床试验。
食品领域
透明质酸同样可以作为一种保健食品，以口服的方式进行吸收，以达到护肤的作用。透明质酸现阶段在食品领域主要应用于保健药品。有相关研究表明，口服透明质酸与注射透明质酸在一定程度上具有相同的功效。除作为保健食品以外，日本也将透明质酸应用于普通食品甚至于调味剂，如果冻、酸奶、软糖、果酱等。
需要注意的是，虽然目前透明质酸在食品领域的发展空间巨大，但食品安全问题仍然是被广泛关注的一个方面，如：原料监管（如何在保障安全的同时兼顾资源的可持续利用）、安全评价（评价方法、机制等）等，均需要在未来发展过程中进行补充和研究验证。
自透明质酸被分离出的几十年里，人们不断地对其进行着研究，使得透明质酸在各行各业中的应用变得越来越广泛。但目前仍然存在一些问题，如透明质酸在体内的分解问题、透明质酸带来的不良反应等等，都是现阶段急需解决的问题。
合成与制备
一般地，在生物体中形成的各种糖胺聚糖是在细胞内的高尔基体中进行合成的。但透明质酸与其他的糖胺聚糖的合成场所不同，透明质酸是在细胞膜上通过膜蛋白合成的。由于透明质酸是一种在动物体内固定存在的有机高分子，因此对于其制备方法而言，主要有三种思路：一是直接从动物组织中进行提取，得到天然透明质酸；二是利用微生物进行发酵，制备透明质酸；三是人工合成法制备。具体能够用到的方法如下：
组织提取法
组织提取法是直接从动物组织中提取透明质酸的一种传统的制备方法。该方法的原理主要是基于组织的化学水解。通过水解，将蛋白多糖的核心破坏，然后消除蛋白质以恢复和保留透明质酸的结构，得到所需产物。一般地，提取透明质酸的主要原料是鸡冠、鲸鱼软骨等。组织提取的材料相对稀缺，消耗巨大，价格昂贵，资源浪费严重，完全满足不了目前各行各业对透明质酸的巨大需求。因此，在不断发展的过程中，发酵法逐渐代替了组织提取法，成为主流。
发酵生产法
透明质酸是多种链球菌属细菌荚膜的主要成分，因此可以利用发酵法培养链球菌来制取透明质酸。可以生产透明质酸的菌种主要有兽疫链球菌、马疫链球菌、类马疫链球菌。伯杰氏手册中链球菌的A组与C组是已知的经常用于透明质酸生产的菌种。其中，A群主要是化脓链球菌等，是一种人体致病菌，对人体会产生危害，具有危险性，并不宜作为生产菌种；C群链球菌属于非人体致病菌，相比之下更加适用于工业生产，因此，C群链球菌一般是制备透明质酸的主要来源。由于发酵法相对于组织提取法具有成本低、产量高，且更加容易规模化生产等优势，且对于资源的消耗小、利用程度更高，因此逐渐成为了制备透明质酸的主要方法。
由于组织提取法和发酵生产法都属于从生物组织中直接进行透明质酸的提取制备，因此得到的透明质酸中不可避免地存在一些核酸、蛋白质等的杂质。在得到透明质酸粗品之后，后续的分离纯化主要有沉淀、过滤和吸附三种方法。分离纯化是制备高品质、高纯度透明质酸的过程中必不可少的一步。
人工合成法
人工合成法是利用天然酶进行聚合反应合成透明质酸的一种方法。首先，利用酶类，将多糖类聚合物合成透明质氧氮杂环戊烯衍生物，加入水分解酶生成衍生物和酶的复合体，最后将酶去除，经过纯化加工后就可以得到透明质酸。该方法最大的优点就是原料充足。目前，还在研究阶段，技术尚未成熟，仍需进一步的研究，才能够进入工业大批量生产阶段。
安全事宜
透明质酸作为一种在动物组织中天然存在的有机物，本身是无毒无害的，具有非常高的安全性。但是当透明质酸作为一种外来注射或口服的药品进入人体组织内时，即便其具有良好的生物相容性，也仍然应考虑到其排斥反应、中毒剂量等潜在的风险，进行提前了解和避免。
健康相关
一般地，口服透明质酸对于人体影响较小，相关实验研究表明，按照正常剂量服用透明质酸人群的一般情况和检测指标均能够保持正常，且无相关不良反应。但在注射时，可能会由于操作不当、排斥反应等原因而引起一系列并发症，具体可能在注射后产生的并发症如下：
术后轻度不适以及皮肤色泽改变
在进行透明质酸注射后的几小时到几天之内，病患的注射部位可能出现局部轻度疼痛、红肿等现象，产生一些轻微的不适症状。这样的情况出现的原因主要是由于注射物中含有免疫原性蛋白，这样的蛋白质污染物可能会导致发生过敏反应，产生轻微症状。大多数情况下，这些现象在治疗后的3天内出现，一般2周内可以自然消失。
血管栓塞
血管栓塞是由于填充物阻碍动脉流动而造成的。当透明质酸注射到人体内时，由于其通过毛细血管网络进行自由扩散，就可能在血管中发生闭塞导致缺血。这样的症状大多是局部的，一般靠近注射部位，而在高压血管内注射时，血栓可能阻塞在较远的血管，甚至对侧位置，产生矛盾的缺血区。如果不进行适当治疗，就会导致组织坏死；在视网膜血管损伤的情况下，就会导致眼部症状。
在这一类症状中，比较常见的是皮肤组织坏死，这也是透明质酸填充注射治疗中最为严重的并发症。眼科症状也是血管并发症的一类。任何有眼科症状的患者，如视力下降、眼痛、眼球突出、眼睑下垂或眼球麻痹，应紧急转诊到眼科进行专业治疗。注射透明质酸导致视力丧失是一种破坏性极强的并发症，必须及时医治。曾经在医美行业出现过因为经验不足而导致注射后出现血管并发症的情况，因此这种问题应该要引起极度的重视。
注射量相关影响
医师临床经验不足时，极有可能出现注射量不足或者注射量过多的问题，从而导致并发症。由于患者经济状况及不合理要求、医师对于注射量估计错误、注射位置不准确等等问题，均可能造成注射后的填充效果不理想。
体内分解影响
根据文献报道，由于人体内本身就存在分解透明质酸的相关酶类，因此，注射透明质酸后的6~12个月，人体就可能对注射的透明质酸进行吸收，而导致治疗效果的消失。这是一种普遍存在的现象，影响较小，一般只要进行及时的保养和修复，就不会产生太大的不良影响。
防护措施
术后轻度不适以及皮肤色泽改变保养
关于术后不适和皮肤色泽改变方面，相关保养措施如下：
2、治疗保养方面，治疗结束前后均进行冷敷，防止红肿产生。
3、医疗禁忌方面，术前两周之内避免服用抗凝血和扩张血管的药物等。
血管相关并发症防护
注射透明质酸过程中，注射医师必须准确了解且熟练知晓注射区域的解剖结构和血管分布，且在进针后必须进行回抽操作以确保注射针头没有损伤到血管。一旦出现血管相关并发症的征兆，应立即就医进行专业的紧急处理。出现眼科症状时，必须在90分钟内开始治疗，否则失明的风险将会是永久性的。
注射量相关影响的避免
根据注射量的不同情况，可以分为两类进行分别解决：当透明质酸注射量不足时，再次就医可以向医生提前说明，并考虑采用多次注射填充的方法进行填充，填补原来的不足，以达到理想效果；当透明质酸注射量过大时，应注射适量的透明质酸酶，对多余的透明质酸进行降解，以达到对填充效果进行修正的目的。
体内分解影响解决措施
对于所有的注射透明质酸的患者来说，透明质酸的体内分解问题是普遍存在的，是一种自然现象，危险性小，不良影响小，也容易解决。当出现透明质酸酶对透明质酸的分解问题时，最有效的方法就是再次进行维持注射。通过这样的方式，可以对已经被分解的透明质酸进行补充完善，以达到恢复第一次注射的状态的效果。
透明质酸生物相容性好，不良反应少，相比与其他类型的医疗、美容类药物，无论是口服抑或注射，都有较高的安全性。在进行注射时，需要掌握透明质酸的相关适应证与禁忌证、医师有较为熟练的操作水准，相对之下其风险较小，相关并发症也可以得到有效预防和解决，对于绝大多数患者来说，都是可以接受并进行使用的。
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